Si le début du règne du jeune Carlos I – il n'était âgé que de seize ans – ne provoqua pas en Espagne un enthousiasme général et fut assombri par des révoltes internes violemment réprimées (Comunidades de Castille et Germanías de Valence), peu à peu l'influence bourguignonne et flamande qui envahit le gouvernement péninsulaire s'estompa. Carlos I, élevé à la dignité impériale en 1519, s'employa à organiser de manière harmonieuse les domaines différents dont il avait hérité ; il n'y réussit pas toujours. L'Espagne, base essentielle de l'Empire, si souvent sollicitée financièrement, paya un lourd tribut au prestige et à la gloire du souverain. L'or et les richesses qui commençaient à parvenir des Amériques jouèrent alors un rôle important, surtout perceptible vers la fin du règne.

Nombreuses étaient les régions d'Europe qui dépendaient de Charles Quint, dénominateur commun d'un ensemble hétéroclite. Héritier des possessions de la maison de Habsbourg, du royaume de Castille (avec ses nouvelles dépendances américaines), du royaume d'Aragon et de ses prolongements italiens, Charles Quint dut aussi consacrer une grande partie de son règne aux épineuses affaires d'une Allemagne profondément agitée par le protestantisme naissant. La rivalité avec